盐酸罗沙替丁乙酸酯(roxatidineacetatehydrochloride,1),化学名为2-乙酰氧基-2V-［3-［3-(1-哌噪基甲基)苯氧基］丙基］乙酰胺盐酸盐(见图1),是由日本TeikokuHormone公司开发的第四代组胺受体拮抗剂，1986年首次在日本上市。

本品为脂溶性药物,它在小肠、血浆和肝脏内经去乙酰化作用后，迅速转变为有活性的代谢物罗沙替丁(Roxatidine),临床主要用于预防和治疗由于胃酸高分泌状态引起的消化系统疾病。与传统的组胺氏■受体拮抗剂西咪替丁、雷尼替丁相比，其在疗效和安全性上有了较大改进，其不良反应发生率为1.7%。

本文结合盐酸罗沙替丁醋酸酯的现行生产工艺，并在查阅文献的基础上，选择了一条可工业化的合成路线。针对本路线中可能出现的中间体、副产物等进行分析，推测成品中可能出现的有关物质.并进行了这些样品的合成积累；本文还建立了包含盐酸罗沙替丁醋酸酯及其有关物质的HPLC检测方法，来系统评价合成工艺以及工艺中有关物质的残留情况，为该药的一致性评价奠定研究基础.

1目标产物及其相关物质的合成

盐酸罗沙替丁醋酸酯的分子中存在一个较为稳定的酰胺键和一个较不稳定的酯键结构。合成过程中，若先构筑不太稳定的酯键，后续的反应将会导致其水解等不利因素.因此.所有的文献路线均以胺类化合物为关键中间体，构筑酰胺键，再完成后续的制备工作。文献报道的制备化合物的路线均始于间羟基苯甲醛，先与哌噪发生还原氨化，在碱性条件下再与3-氯丙胺成脱直接合成得到化合物；邻苯二甲酰亚胺作为保护基的间接合成策略，将瞇化后的化合物7还原及氯化得到化合物、再引入哌噪后得到化合物,阱解后得到化合物,或者先引入哌呢得到化合物3再醛化得到化合物,耕解后得到化合物两者在脱除保护基时均使用毒性较大的水合阱，其产生的双酮駄嗪需要相应的检测和限量，会给系统研究增加成本，此外，Raney鎳的使用，将会引入新的元素杂质，均对项目的系统推进不利。有了关键的化合物4之后，可通过其与氯乙酰氯酰化引入酰胺结构，再与醋酸盐经取代引入醋酸酯结构，得到罗沙替丁醋酸酯；也可借助与氯甲酸酯形成混肝的方法，同乙酰氧基乙酸反应，同时构筑分子中的酰胺和酯键结构，得到罗沙替丁醋酸酯按照常规方法，再成盐酸盐即可，具体如图2所示。

为了满足本品的原料药备案、制剂的一致性评价等研究，本文在参照上述文献I"的基础上，结合实际情况，优化确立了以间羟基苯甲醛为起始原料的一条盐酸罗沙替丁醋酸酯的合成路线：即以间羟基苯甲醛为原料，与哌噪进行还原氨化反应，得到化合物3;在碱性条件下，化合物3与3-氯丙胺盐酸盐发生取代反应，生成化合物4；在无水碳酸钾作用下，化合物4与氯乙酰氯作用、酰化，生成化合物；化合物5与乙酸钾发生取代反应，所得到的产物经盐酸乙酸乙酯溶液处理，成盐后得化合物I,即罗沙替丁醋酸酯盐酸盐，具体合成路线见图3。

2合成路线

ESI-MS谱采用AgilentHOOSeriesLC/MSDTrap离子阱质谱仪(美国安捷伦科技有限公司)测定；NMR谱采用BrukerAVIII-400核磁共振分析仪(德国布鲁克公司)测定；HPLC谱采用LC-2010C液相色谱仪(日本岛津)测定，Chromeleon7色谱工作站；BSH0S型电子天平(北京赛多利斯仪器系统有限公司)。合成所用原料及试剂均为化学纯或分析纯，HPLC所用试剂为色谱纯，购入后直接使用。2.13-(1-哌唳甲基)苯酚(3)的制备向附有温度计、电磁搅拌子的三口瓶中，依次加入间轻基苯甲醛5.00g(40.9mmol)和甲醇20mL冰水浴、电磁搅拌下，向其中缓慢滴加哌I®6.80g(79.9mmol)与10mL甲醇的混合液，过程中放热明显。加毕，搅拌30min：继续冰水浴下，再向其中缓慢加入硼氢化钾0.55g(10.2mmol),放热显著，控制内温不超过309。加毕，继续搅拌30min0缓慢升至室温，继续搅拌反应1h。再次冰水浴，加入水40mL稀释后，以3mol•L-'盐酸调至pH=3~4,旋转浓缩回收甲醇，水层以乙酸乙酯(40mLX2)洗涤萃取后，经氨水调pH=8?9,逐渐析岀固体，继续搅拌lh。抽滤、减压干燥，得到白色固体6.94g,收率88.6%。ESI-MSm/z：192.2[M+H]+o'H-NMR(400MHz,DMSO-必)8-9.23(s,1H),7.07(t,J=7.8Hz,1H),6.71(d,J=1.9Hz,1H),6.67(d,J=7.5Hz,1H),6.65?6.55(m,1H),3.31(s,2H),2.29(s,4H),1.48(p,J=5.5Hz,4H),1.43?1.33(m,2H)。